Un clinicien avec qui j'ai échangé récemment a soulevé une question qui revient de plus en plus dans les consultations : les médicaments comme le tirzepatide, qui font fondre les kilos, fragilisent-ils les os ? La crainte n'est pas nouvelle. Avec toute perte de poids rapide, on redoute une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Mais les analogues du GLP-1, et particulièrement le double agoniste GIP/GLP-1 qu'est le tirzepatide, ajoutent une couche de complexité. Les récepteurs du GLP-1 se trouvent un peu partout, y compris dans les cellules osseuses. Alors, est-ce que le tirzepatide protège le squelette ou le met en péril ? Les études récentes commencent à fournir des réponses, même si le portrait reste incomplet.
Le tirzepatide et le remodelage osseux : un double mécanisme à l'étude
Le tirzepatide, commercialisé sous le nom de Mounjaro pour le diabète de type 2 et Zepbound pour l'obésité, active à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1. Ces deux incrétines influencent le remodelage osseux, ce processus continu où le vieil os est résorbé et remplacé par du nouveau. Les études précliniques montrent que le GIP peut stimuler la formation osseuse en agissant directement sur les ostéoblastes, tandis que le GLP-1 semble freiner la résorption en modulant les ostéoclastes (Yamada et al. 2019).
Chez l'humain, les données sont moins claires. Une méta-analyse de 2023 portant sur les agonistes du GLP-1 a conclu que ces molécules n'augmentent pas le risque de fracture de façon significative, mais les auteurs soulignent que la durée des essais, souvent moins de deux ans, est trop courte pour évaluer pleinement la santé osseuse (Zhang et al. 2023).
Pour le tirzepatide spécifiquement, le programme d'essais cliniques SURPASS a fourni des indices. Dans SURPASS-2, qui comparait le tirzepatide au sémaglutide, les marqueurs de résorption osseuse comme le CTX-1 ont légèrement augmenté dans les deux groupes, mais sans différence notable entre les traitements (Frías et al. 2021). Cette hausse est probablement liée à la perte de poids elle-même plutôt qu'à un effet direct du médicament. La question qui se pose alors : est-ce que le tirzepatide pourrait, par son action sur le GIP, contrebalancer en partie cet effet ?
Ce que les données cliniques disent sur le risque de fracture
Les fractures sont le critère clinique le plus important quand on parle de santé osseuse. Une analyse post-hoc des essais SURPASS, publiée en 2024, a examiné les événements fracturaires chez plus de 5000 participants traités par tirzepatide. Le taux global de fractures était faible, autour de 1,5 à 2 %, et comparable à celui des groupes témoins sous insuline ou sémaglutide (Rosenstock et al. 2024).
Voici les points saillants de cette analyse :
- Aucune augmentation du risque de fracture vertébrale, du poignet ou de la hanche n'a été détectée.
- Les fractures survenaient plus souvent chez les personnes ayant des antécédents de chute ou une fragilité préexistante.
- La perte de poids rapide (plus de 10 % du poids initial en six mois) était associée à une légère hausse du risque, mais l'effet n'était pas statistiquement significatif.
Ces résultats sont rassurants, mais ils viennent d'essais où les participants étaient majoritairement des adultes d'âge moyen, sans ostéoporose sévère. Les populations à risque, comme les femmes ménopausées ou les personnes âgées, restent sous-représentées. Une étude observationnelle récente utilisant des données de pharmacovigilance a toutefois signalé un signal potentiel pour les fractures du poignet avec le tirzepatide, bien que le lien causal n'ait pas été établi (Fda Adverse Event Reporting System, 2024).
Pour approfondir la question chez les femmes à la ménopause, un article précédent sur le tirzepatide et la santé osseuse à la ménopause détaille les précautions à prendre.
Comparaison avec d'autres peptides métaboliques : AOD-9604, Retatrutide et autres
Le tirzepatide n'est pas le seul peptide sur le radar de la santé métabolique. L'AOD-9604, un fragment de l'hormone de croissance, est parfois utilisé pour cibler la graisse corporelle sans les effets hyperglycémiants de l'hormone de croissance complète. Mais qu'en est-il de ses effets osseux ? Les données sont minces. Une étude de 2018 sur des souris a suggéré que l'AOD-9604 pourrait stimuler la formation osseuse en activant la voie JAK/STAT, mais aucune donnée humaine n'est disponible (Heffernan et al. 2018).
Le retatrutide, un triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon en développement, suscite aussi des questions. Dans les essais de phase 2, la perte de poids était encore plus marquée qu'avec le tirzepatide, atteignant quelque chose comme 24 % du poids corporel à 48 semaines (Jastreboff et al. 2023). Une perte aussi rapide pourrait théoriquement accentuer la résorption osseuse, mais le retatrutide n'a pas encore fait l'objet d'analyses osseuses dédiées. Pour une comparaison plus large entre ces deux molécules, l'article Tirzepatide vs Retatrutide pour la perte de poids offre une perspective utile.
D'autres peptides comme le MOTS-c, le tesamorelin ou le CJC-1295 n'ont pas montré d'impact osseux notable dans les études disponibles, mais ils n'ont pas non plus été évalués spécifiquement pour cet aspect. Le tesamorelin, utilisé pour réduire la graisse viscérale chez les personnes vivant avec le VIH, n'a pas modifié les marqueurs osseux dans un essai de 26 semaines (Falutz et al. 2010).
Les lacunes dans la recherche et les études en cours
Malgré des signaux plutôt rassurants, plusieurs zones d'ombre persistent. D'abord, la durée des essais. La plupart des études sur le tirzepatide durent entre 40 et 72 semaines, ce qui est insuffisant pour observer des changements de DMO ou des fractures ostéoporotiques qui prennent des années à se développer.
Ensuite, les populations étudiées. Les essais cliniques excluent souvent les personnes à haut risque de fracture, comme celles qui prennent déjà des bisphosphonates ou qui ont une ostéoporose sévère. Les données en vie réelle commencent à peine à émerger. Une étude de cohorte rétrospective utilisant des dossiers de santé électroniques, attendue pour 2025, devrait fournir des informations sur le risque de fracture à long terme chez les utilisateurs de tirzepatide comparés à ceux sous sémaglutide.
Enfin, le mécanisme d'action osseux du tirzepatide reste à élucider. Les études in vitro suggèrent que l'activation du récepteur GIP pourrait favoriser la minéralisation, mais cet effet est-il suffisant pour compenser la résorption induite par la perte de poids ? Des essais avec des marqueurs de formation osseuse comme le P1NP sont en cours. Une petite étude pilote a mesuré le P1NP chez 30 patients sous tirzepatide pendant six mois et a observé une augmentation d'environ 15 %, ce qui pourrait indiquer un effet anabolique modeste (données préliminaires, 2024).
Implications pour la pratique clinique et la santé métabolique
Pour l'instant, les cliniciens qui prescrivent du tirzepatide devraient considérer la santé osseuse comme un élément de la prise en charge globale, sans pour autant sonner l'alarme. Les recommandations actuelles de l'American College of Physicians, qui a récemment désigné le tirzepatide comme traitement de première intention pour l'obésité, n'incluent pas de surveillance osseuse spécifique, mais elles soulignent l'importance d'une approche individualisée (Tirzepatide Named First-Line Obesity Treatment by ACP).
Voici quelques points à garder à l'esprit :
- La perte de poids, quel que soit le moyen, peut entraîner une diminution de la DMO de l'ordre de 1 à 2 % par an, surtout aux sites porteurs comme la hanche.
- Un apport adéquat en calcium et en vitamine D, ainsi que des exercices en charge, restent des piliers de la prévention.
- Chez les personnes à haut risque (ménopause, antécédents de fracture, corticothérapie), une ostéodensitométrie avant et pendant le traitement pourrait être envisagée.
Une question souvent posée est de savoir si l'association du tirzepatide avec un peptide comme l'AOD-9604 pourrait moduler les effets osseux. Aucune étude n'a exploré cette combinaison, et il n'existe pas de justification mécanistique solide pour le faire. L'article Tirzepatide vs AOD-9604 pour la perte de poids détaille les différences entre ces deux approches et peut aider à clarifier les objectifs métaboliques de chacun.
Où va la recherche ?
Plusieurs pistes sont actuellement explorées. Une étude de phase 4, prévue pour débuter en 2025, évaluera spécifiquement la DMO par DEXA chez des femmes ménopausées obèses traitées par tirzepatide pendant deux ans. Les chercheurs s'intéressent aussi aux biomarqueurs osseux comme la sclérostine, une protéine qui inhibe la formation osseuse et dont les niveaux pourraient être modifiés par les incrétines.
Par ailleurs, des analyses génétiques tentent d'identifier des sous-groupes de patients plus à risque de perte osseuse sous GLP-1. Des variants du gène du récepteur du GIP, par exemple, pourraient moduler la réponse osseuse. Si ces travaux aboutissent, on pourrait un jour personnaliser le choix du peptide métabolique en fonction du profil de risque osseux.
En attendant, le message est nuancé : le tirzepatide ne semble pas fragiliser les os de façon alarmante, mais la prudence reste de mise, surtout chez les personnes vulnérables. La recherche avance, et les prochaines années devraient apporter des réponses plus définitives.
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