Un chercheur en endocrinologie m'a confié, lors d'un congrès à Montréal, que la question revenait sans cesse dans les corridors : entre le tirzepatide et l'AOD-9604, lequel choisir quand la perte de poids est l'objectif, mais que les profils métaboliques diffèrent autant ?
La réponse, bien sûr, n'est pas binaire. Le tirzepatide, agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, a démontré des réductions de poids corporel de l'ordre de 15 à 22 % dans les essais SURMOUNT (Jastreboff 2022). L'AOD-9604, fragment modifié de l'hormone de croissance, cible plutôt la lipolyse sans les effets glycémiques directs. Les deux peptides occupent des niches différentes, et leur pertinence dépend largement des objectifs métaboliques précis.
Mécanismes d'action : deux logiques métaboliques
Le tirzepatide active les récepteurs GIP et GLP-1, ce qui ralentit la vidange gastrique, augmente la sécrétion d'insuline glucose-dépendante et réduit l'appétit via des signaux centraux. Les données des essais cliniques montrent une perte de poids moyenne de 15,7 % à 15 mg après 72 semaines, avec des améliorations marquées de l'HbA1c (Jastreboff 2022).
L'AOD-9604, lui, est un peptide de 16 acides aminés dérivé de la région C-terminale de l'hormone de croissance humaine. Il stimule la lipolyse en activant les récepteurs bêta-3 adrénergiques sur les adipocytes, sans influencer l'IGF-1 ni la glycémie (Heffernan 2000). En pratique, cela signifie une mobilisation des graisses, particulièrement en déficit calorique, mais sans l'effet coupe-faim puissant du tirzepatide.
- Tirzepatide : action incrétine double, perte de poids par réduction de l'apport et amélioration de la sensibilité à l'insuline.
- AOD-9604 : action lipolytique ciblée, sans impact glycémique, souvent utilisé en complément d'un régime hypocalorique.
Profils de perte de poids : masse grasse vs composition corporelle
Une distinction clinique importante concerne la composition de la perte de poids. Le tirzepatide entraîne une réduction significative de la masse grasse, mais aussi une certaine perte de masse maigre, comme c'est souvent le cas avec les agonistes GLP-1. Dans l'étude SURMOUNT-1, la masse maigre représentait environ 25 % du poids perdu (Jastreboff 2022).
L'AOD-9604, en revanche, semble préserver davantage la masse maigre. Une étude de phase 2b menée sur 12 semaines a montré une perte de poids moyenne de 2,6 kg, avec une réduction préférentielle de la masse grasse abdominale (Stier 2013). Les chercheurs ont noté une diminution du tour de taille de l'ordre de 3 à 4 cm, sans changement significatif de la masse musculaire.
Pour les patients dont l'objectif est une recomposition corporelle, l'AOD-9604 pourrait donc présenter un avantage. Le tirzepatide, lui, convient mieux aux situations où la perte de poids globale est prioritaire, notamment en présence de comorbidités liées à l'obésité.
Effets sur la glycémie et l'insuline : un critère décisif
Le tirzepatide a un effet hypoglycémiant puissant. Dans l'essai SURPASS-2, il a réduit l'HbA1c de 2,3 % en moyenne à la dose de 15 mg, contre 1,9 % pour le sémaglutide 1 mg (Frías 2021). Cette action en fait un choix de première intention chez les patients avec un diabète de type 2 ou un prédiabète.
L'AOD-9604 n'a pas d'effet direct sur la glycémie. Les études chez l'animal et chez l'humain n'ont pas montré de modification de l'insulinémie ou de la tolérance au glucose (Heffernan 2000). Pour un patient avec une glycémie normale et un objectif purement esthétique de perte de graisse localisée, l'AOD-9604 peut être envisagé. Mais en présence d'une dysglycémie, le tirzepatide offre un double bénéfice.
- Diabète de type 2 ou prédiabète : le tirzepatide est supérieur pour le contrôle glycémique et la perte de poids.
- Glycémie normale, surpoids modéré : l'AOD-9604 peut suffire, surtout si la lipolyse ciblée est recherchée.
Tolérance et effets secondaires : deux profils distincts
Le tirzepatide est associé à des effets gastro-intestinaux fréquents : nausées (environ 30 % des patients), diarrhée, vomissements, surtout en titration. Ces effets sont dose-dépendants et tendent à s'atténuer avec le temps. Des cas de pancréatite et de lithiase biliaire ont été rapportés, bien que rares (Jastreboff 2022).
L'AOD-9604 présente un profil de tolérance plus favorable sur le plan digestif. Les essais cliniques rapportent principalement des réactions au site d'injection, légères et transitoires. Aucun effet systémique grave n'a été documenté aux doses thérapeutiques (Stier 2013). Cela en fait une option intéressante pour les patients intolérants aux agonistes GLP-1.
Un clinicien pourrait donc orienter un patient sensible aux nausées vers l'AOD-9604, tandis que le tirzepatide serait réservé aux cas où le bénéfice métabolique global l'emporte sur le risque d'inconfort digestif.
Combinaisons et peptides complémentaires
Dans certains protocoles, l'AOD-9604 est utilisé en association avec d'autres peptides comme le CJC-1295 ou le tesamorelin, qui stimulent la sécrétion pulsatile de GH. Cette combinaison vise à amplifier la lipolyse tout en soutenant la synthèse protéique. Le tesamorelin, par exemple, a montré une réduction de la graisse viscérale de 15 % chez des patients avec lipodystrophie (Falutz 2007).
Le tirzepatide, lui, est parfois comparé au retatrutide, un triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon en développement. Les données préliminaires suggèrent une perte de poids supérieure avec le retatrutide, de l'ordre de 24 % à 48 semaines, mais le profil d'effets secondaires est plus marqué. Une analyse plus détaillée de cette comparaison est disponible dans un article dédié au tirzepatide vs retatrutide.
Pour les patients qui craignent une perte osseuse, notamment les femmes ménopausées, le tirzepatide pourrait offrir un avantage indirect via la perte de poids et l'amélioration métabolique. Un article récent sur le tirzepatide et la santé osseuse explore cette question en détail.
Statut réglementaire et accès au Canada
Le tirzepatide est approuvé par Santé Canada sous le nom de Mounjaro pour le diabète de type 2, et son utilisation pour la perte de poids est en cours d'évaluation. Les lignes directrices récentes de l'American College of Physicians le placent comme traitement de première intention pour l'obésité, ce qui pourrait influencer les pratiques canadiennes. Un billet sur ces nouvelles lignes directrices détaille les implications cliniques.
L'AOD-9604 n'est pas approuvé comme médicament au Canada, mais il est disponible via certaines pharmacies de préparation. Son statut réglementaire reste flou, et les prescripteurs doivent évaluer les risques liés à l'utilisation de peptides non homologués.
Quel peptide pour quel objectif ?
Le choix entre tirzepatide et AOD-9604 dépend de plusieurs facteurs : la présence d'un diabète ou d'un prédiabète, la tolérance digestive, l'importance de la préservation musculaire, et l'urgence de la perte de poids. Le tableau ci-dessous résume les indications potentielles.
- Perte de poids rapide avec comorbidités : tirzepatide, pour son efficacité prouvée et son action métabolique globale.
- Réduction ciblée de la graisse abdominale, sans diabète : AOD-9604, seul ou en combinaison.
- Intolérance aux GLP-1 : AOD-9604, avec une surveillance de la composition corporelle.
- Prévention du diabète : tirzepatide, pour son effet sur la sensibilité à l'insuline.
Un cas clinique hypothétique illustre bien cette logique : une femme de 45 ans, avec un IMC de 32, un prédiabète et des antécédents familiaux de diabète, serait une candidate idéale pour le tirzepatide. En revanche, un homme de 30 ans, sportif, avec un IMC de 27 et une glycémie normale, cherchant à réduire sa graisse abdominale sans perdre de muscle, pourrait bénéficier de l'AOD-9604.
Les données actuelles ne permettent pas de conclure à la supériorité d'un peptide sur l'autre dans l'absolu. Chaque molécule répond à des besoins métaboliques distincts, et la décision devrait être prise en concertation avec un professionnel de la santé, en tenant compte du profil complet du patient.
Outcomes described in studies cited here cannot be assumed to generalise to individual users.